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Zu beginn der  Feldzüge Alexander des großen 334 v. Chr  stand Rhodos auf der Seite von Persien, da es sich schnell abzeichnete das nach Alexanders Schlacht  von Issoa 332 v. Chr Kleinasien unter seine Herrschaft fällt, bot sich  Rhodos als sein verbündeter an und entsandte 10 Kriegsschiffe als Zeichen der Unterwerfung zur  Belagerung nach Tyros. Nun war man abhängig von Alexanders Reich und  mußte eine makedonische Garnison aufnehmen und verlor die  Selbstbestimmung des Handels.
Als 323 v. Chr die Nachricht von  Alexanders Tot eintraf, wurde die Besatzungsarmee vertrieben und Rhodos  somit wieder unabhängig. Zu dieser Zeit war Rhodos die best regierteste  Stadt der griechischen Welt und erlangte dadurch einen großen  wirtschaftlichen Wohlstand. In den Folgejahren wurde Rhodos immer  wieder in Kriege verwickelt die sich meist durch Bündnispartnerschaften  ergaben.